虎杖悠仁是一位体育万能的高中生，某天捡到了一个被布条所包裹的手指，并将其交予其研究灵异事件的社团中的学姐，学姐解开封印，意外导致其他咒灵吸引过来，攻击学姐与另外一名社团成员。他为了从“咒物”危机中解救学姐，而吞下了被诅咒的手指“两面宿傩之指”，让“宿傩”这种诅咒跟自己合二为一。咒术师高层企图直接杀死虎杖悠仁，在最强咒术师五条悟劝解下，让其吃下20根“两面宿傩之指”后死亡。在五条悟的指引下，进入对诅咒专门机关“东京都立咒术高等专门学校”，并遇到了伏黑惠与钉崎野蔷薇这两位同学……

自幼感情极好的乙骨忧太与祈本里香约好长大后要结婚，却不料里香因死亡车祸化为强大怨灵依附在忧太身边，为此所苦的忧太一心求死，之后在五条悟的带领下进入咒术高专结识了新同学：禅院真希、狗卷棘与熊猫，他决定在这里找到活下去的自信并解除里香的诅咒。意欲夺取里香强大怨灵力量的夏油杰宣布在12月24日举行「百鬼夜行」，在新宿与京都释出上千个诅咒。面临如此重大浩劫，忧太能否阻止夏油的野心并解开里香的诅咒？